Резюме
Едновременно с нарастващите нива на злоупотребата с канабис е и разпознаването на ново клинично състояние, известно като синдром на канабиноиден хиперемезис. Той се характеризира с хронична употреба на канабис, симптоми на гадене и повръщане и често взимане на горещи душове. Не е известно в следствие на какво възниква този синдром.
Въпреки добре установените антиеметични свойства на марихуаната, има все повече доказателства за нейните особени ефекти върху стомашно-чревния тракт и централната нервна система. Тетрахидроканабинолът, канабидиолът и канабигеролът са три канабиноида, открити в растението канабис с противоположно въздействие върху повръщането.
Клиничният ход на синдрома на канабиноидната хиперемеза може да бъде разделен на три фази: продромална, хипереметична и фаза на възстановяване. Хипереметичната фаза обикновено преминава в рамките на 48 часа и лечението включва поддържаща терапия с течна реанимация и антиеметични лекарства. Пациентите често взимат горещи душове, което води до временно спиране на гаденето, повръщането и коремната болка.
Широката диференциална диагноза на гадене и повръщане често води до забавяне на диагнозата на синдрома на канабиноидната хиперемеза. Синдромът на циклично повръщане прилича на CHS и двете състояния често се бъркат. Познанията за епидемиологията, патофизиологията и естествения ход на синдрома на канабиноидната хиперемеза са ограничени и изискват допълнителни изследвания.
Епидемиология и въведение
Канабисът е най-често използваната незаконна дрога в САЩ с над 16,7 милиона употребяващи през 2009 г.. Най- високата употреба на марихуана е сред възрастовата група от 18 до 25 години. Всяка година 2.6 милиона американци стават нови потребители. По-голямата част от тях са на възраст под деветнадесет години. По същия начин и в Европа употребата на канабис е видна сред хората в ранна зрялост с разпространение, което се е увеличило от 5% през 1990 г. на 15% през 2005 г.. Докато общото разпространение на употребата на марихуана не се променя и остава около 4% в Съединените щати, разпространението на заболяванията в следствие употребата на канабис (т.е. зависимост от канабис, злоупотреба с канабис) продължават да нарастват. Рисковите фактори, водещи до развитието на заболявания в следствие употребата на канабис в по-голяма степен засягат мъжете, хората с по-ниски доходи, жителите на гета или квартали с висока престъпност, както и негативни преживявания като раздяла, развод или овдовяване.
Наред с нарастващите нива на злоупотребата с канабис е признаването на ново клинично състояние, известно като синдром на канабиноиден хиперемезис (CHS).
Синдромът е описан за първи път през 2004 г. от Алън, Дж. и се характеризира с хронична употреба на канабис, циклични епизоди на гадене и повръщане, както и наученото поведение „горещо къпане“. Настоящото научно изследване ще даде една обща представа за фармакологията на канабиноидите, която се фокусира върху свойствата, които могат да допринесат за развитието на CHS. Студията включва клиничното описание на CHS и предложената клинична оценка, включително диференциална диагноза и начини на лечение. Завършва с дискусия относно недостатъците в нашите знания и предложения за области на бъдещи изследвания.
Фармакология на канабиноидите
Канабиноидните рецептори
Два различни канабиноидни рецептора, CB1 и CB2, са идентифицирани в хора и животни. Рецепторите CB1 и CB2 функционират като рецептори, свързани с G-протеин, които действат чрез инхибиране на аденилат циклазата. В мозъка CB1 рецепторите са локализирани в мозъчната кора, хипоталамуса, предната цингуларна извивка, хипокампуса, малкия мозък и базалните ганглии. В стомашно-чревната система CB1 рецепторите се намират както на вътрешните, така и на външните неврони, като ентералната нервна система служи като основно място за действие. Други органи, при които са идентифицирани CB1 рецептори, са далакът, сърцето, черният дроб, матката, пикочният мехур и семепроводът. За сравнение, много по-малко се знае за ефектите на CB2 рецептора. CB2 рецепторите се експресират предимно от имунни клетки. В стомашно-чревната система CB2 рецепторите се експресират от плазмените клетки на lamina propria и активираните макрофаги, както и от миентеричния и субмукозния ганглий на плекса в човешкия илеум. CB2 рецепторите вероятно участват в инхибирането на възпалението, висцералната болка и чревната подвижност във възпалените черва.
Ендогенните канабиноиди (ендоканабиноиди)
Заедно с откриването на CB1 и CB2 рецепторите е идентифицирането на ендогенни производни на арахидонова киселина, които се свързват с тези рецептори. Тези съединения се наричат ендогенни канабиноиди или ендоканабиноиди. Най-добре характеризираните ендоканабиноиди са анандамид и 2-арахидонилглицерол (2-AG). Ендоканабиноидите присъстват както в централната нервна система, така и в чревната нервна система. Анандамидът и 2-AG се освобождават локално при поискване от невроните, присъстват в малки количества и се подлагат на бързо инактивиране. Смята се, че ендоканабиноидите действат като невромодулатори или невротрансмитери. Анандамидът и 2-AG притежават сходни биохимични структури, но всеки има различен път за биосинтез и разграждане. Анандамидът се синтезира от предшественика N-арахидоноил фосфатидилетаноламин, докато 2-AG се произвежда от инозитол-1,2-диацилглицерол предшественик. Метаболизмът на анандамид се осъществява главно чрез амидна хидролаза на мастна киселина (FAAH), докато основният ензим, метаболизиращ 2-AG, е моноацилглицерол липаза (MAGL).
Екзогенните канабиноиди
Δ9-тетрахидроканабинолът (THC) е основното активно съединение в канабиса. Метаболизмът на THC се осъществява главно в черния дроб чрез реакции на окисление и хидроксилиране. При хората това се осъществява до голяма степен от подсемейството на изоензима CYP2C на цитохромния Р450 комплекс. Истинският елиминационен полуживот на THC е трудно да се изчисли, но няколко проучвания са изчислили, че той е в диапазона от 20-30 часа. THC се екскретира главно като кисели метаболити, като 60–85% се изчистват през изпражненията и 20–35% в урината.
THC се натрупва до голяма степен в телесните мазнини, които служат като място за дългосрочно съхранение на лекарството. Тази характеристика обяснява частично неговия продължителен полуживот на елиминиране. Голям резервоар от съхраняван THC в мастната тъкан може да доведе до „ефект на реинтоксикация“, вторичен на повишената липолиза по време на повишен стрес или лишаване от храна. Тези характеристики на THC могат да имат последици за синдрома на канабиноидната хиперемеза, тъй като тези пациенти са хронични потребители на канабис, които вероятно имат големи запаси от липиди, което ги прави податливи на повишени нива на канабиноиди в плазмата по време на стрес.
Близо 100 различни метаболити са идентифицирани като THC. Двата основни метаболита, открити при хората, са 11-хидрокси-А9-тетрахидроканабинол (11-ОН-ТНС) и 11-нор-9-карбокси-ТНС- А9-тетрахидроканабинол (ТНС-СООН) [20]. 11-OH-COOH е психотропен метаболит, който е еквивалентен на THC по отношение на продуциране на психични ефекти и понижаване на вътреочното налягане. THC-COOH, за разлика от това, е непсихотропен метаболит, който притежава противовъзпалителни и аналгетични свойства.
Канабидиолът (CBD) и канабигеролът (CBG) са два допълнителни канабиноида, открити в канабиса, които изглежда модулират антиеметичните свойства на THC. Канабидиолът, за разлика от THC, е непсихотропен, има нисък афинитет към CB1 и CB2 рецепторите и действа като частичен агонист на 5-HT1A рецептора. CBD подобрява експресията на CB1 рецепторите в хипоталамуса и усилва хипотермичните ефекти, причинени от THC. При животните ефектът на CBD върху повръщането, предизвикано от токсини, показва двуфазен отговор с ниски дози, предизвикващи антиеметичен ефект, докато по-високите дози усилват повръщането.
Канабигеролът (CBG) е непсихотропен канабиноид, който се държи като антагонист както на CB1, така и на 5-HT1A рецепторите. Този антагонизъм обръща антиеметичните действия на CBD с ниски дози, което вероятно се случва при 5-HT1A рецептора. Проеметичните свойства на CBD (при по-високи дози) и CBG могат да играят роля при тежкото гадене и повръщане, наблюдавани при пациенти със синдром на канабиноиден хиперемезис.
Ефектите на канабиноидите в мозъка
Δ9-тетрахидроканабинолът (THC) има няколко добре установени ефекта в централната нервна система, като промяна на психомоторното поведение, увреждане на краткосрочната памет, стимулиране на апетита и аналгезия. Rimonabant, CB1 антагонист, блокира апетитостимулиращите качества на канабиноидите в хипоталамуса и се предлага на пазара за лечение на затлъстяване и метаболитна дисфункция . THC проявява антиеметичен ефект в централната нервна система. При животински субекти активирането на рецептора CB1 в дорзалния вагусен комплекс на мозъчния ствол медиира този ефект. Дронабинолът (синтетичен THC) и набилонът (CB1 рецепторен агонист) са два налични в търговската мрежа канабиноиди за лечение на гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия.
В мозъка канабиноидната система помага за регулирането на няколко аспекта на ендокринната система. Активирането на CB1 рецептора в хипоталамуса и хипофизната жлеза води до модулация на всички оси на хипоталамус-хипофиза. Активирането на рецептора води до инхибиторни ефекти върху освобождаването на растежен хормон, тиреоиден хормон, пролактин и лутеинизиращ хормон. В проучвания с животни, мишки без CB1 рецептори демонстрират засилване на циркадните пикове на активност на HPA ос и увреждане на обратната връзка с глюкокортикоидите.
Ефектите на канабиноидите в стомашно-чревната система
Стомашно-чревните действия на канабиноидите се медиират главно от CB1 рецептори. Активирането на CB1 рецепторите води до инхибиране на секрецията на стомашна киселина, отпускане на долния езофагеален сфинктер, променена чревна подвижност, висцерална болка и възпаление. Активирането на CB1 рецептора намалява стомашната подвижност и води до забавено изпразване на стомаха при опити с плъхове. При хората THC, прилаган в дози, използвани за предотвратяване на гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия, причинява значително забавяне на изпразването на стомаха. Тези открития при хора се подкрепят допълнително от рандомизирано, плацебо контролирано проучване с дронабинол, което води до значително забавяне на изпразването на стомаха. В сравнение с други неблагоприятни ефекти, свързани с канабиноидите, забавеното изпразване на стомаха изглежда особено устойчиво на развитието на толерантност. Освен това, периодичното приложение на THC води до свръхсенсибилизация на забавения ефект на изпразване на стомаха. Ефектът на THC върху стомашната подвижност е парадокс, тъй като се очаква забавяне на изпразването на стомаха, а не да стимулира гаденето и повръщането. Въпреки това, гадене и повръщане традиционно не се появяват при употребата на канабис, вероятно поради антиеметичните свойства на THC върху централната нервна система.
Клинично представяне, работа и диференциална диагноза на синдрома на канабиноидната хиперемеза
Публикувани са изследванията на два случая и множество отделни доклади за синдрома на канабиноиден хиперемезис (CHS). Пациентите се характеризират с повтарящи се епизоди на гадене, повръщане и дехидратация с чести посещения в спешното отделение. Пациентите обикновено са хора в ранна зрялост с дълга история на употреба на канабис. В почти всички случаи има забавяне от няколко години преди първоначалната поява на симптомите, предшествани от хронична злоупотреба с марихуана. В едно проучване средната продължителност на употребата на канабис преди началото на повтарящото се повръщане е била 16,3 ± 3,4 години. Съобщени са поне четири случая, при които забавянето във времето е било три или по-малко от три години. Ежедневната употреба на марихуана е характерна и често се отчита, че надхвърля три до пет пъти на ден.
CHS е повтарящо се разстройство, с интервали без симптоми. Предложено е CHS да се раздели на три фази: прееметична или продромална, хипереметична и възстановителна фаза. Продромалната фаза може да продължи месеци или години при пациенти, развиващи сутрешно гадене, страх от повръщане и дискомфорт в корема. На този етап пациентите поддържат нормален режим на хранене и могат да увеличат или продължат употребата на канабис поради предполагаемото благоприятно въздействие върху облекчаването на гаденето. Хипереметичната фаза се характеризира с пароксизми на интензивно и продължително гадене и повръщане, които обикновено се описват като притеснителни и непоносими. Пациентите повръщат обилно, често без предупреждение и могат да повръщат до пет пъти на час. Повечето пациенти също имат дифузна, но относително лека болка в корема. В едно изследване приблизително 70% от пациентите съобщават за изразена загуба на тегло с поне 5 кг по време на заболяването си. В спешното отделение се установява, че пациентите са дехидратирани, но хемодинамично стабилни. Те се подлагат на обширна диагностика, включително лабораторни и образни изследвания, които в повечето случаи не разкриват проблем. По време на хипереметичната фаза пациентите стереотипно вземат множество горещи душове през целия ден. Това идиосинкратично поведение изглежда е научено и многократно се използва като единствената облекчаваща мярка за контрол на симптомите и бързо се превръща в компулсивно поведение. Фазата на възстановяване може да продължи дни, седмици или месеци и е свързана с относително нормално хранене. Теглото се възвръща и къпането се връща към редовната честота.
Пациентите със CHS обикновено биват неправилно диагностицирани за значителен период от време. В една серия от случаи средният брой посещения в спешното отделение (7,1 ± 4,3) преди поставяне на диагнозата и забавянето на диагнозата (до 9 години) са значителни. Не е изненадващо, че ранното идентифициране на пациенти със СНС води до намаляване на заболеваемостта и усложненията. Диференциалната диагноза гадене и повръщане е обширна и включва широк спектър от патологични състояния, засягащи стомашно-чревния тракт, перитонеалната кухина, ЦНС, както и ендокринните и метаболитните функции. Първоначалният подход за оценка на пациент с циклично повръщане трябва да започне с изключване на тези диагнози. В този контекст трябва да се извърши изчерпателно изследване, заедно с първоначални скринингови тестове, за да се изключат остри състояния и спешни състояния (напр. Панкреатобилиарно заболяване, чревна обструкция, бременност и др.). Това включва лабораторни тестове (пълна кръвна картина и диференциал, глюкоза, основен метаболитен панел, панкреатични и чернодробни ензими, тест за бременност), анализ на урината, скрининг на уринарни лекарства и обикновени плоски рентгенографски серии.
По-нататъшните образни и инвазивни тестове трябва да бъдат индивидуални за всеки пациент. Например, симптоми като хематемеза трябва да предизвикат горна ендоскопия, неврологичните открития биха подпомогнали мозъчната картина, а изразената коремна чувствителност оправдава коремна рентгенова серия на КТ или корема. При липса на положителни открития при тези диагностични обработки трябва да се има предвид възможността за основно разстройство на моториката, като гастропареза, чревна псевдообструкция или разстройство на тънките черва.
В клиничната практика CHS най-често се бърка със синдром на циклично повръщане (CVS). Всъщност пациентите със СНS често са погрешно диагностицирани като страдащи от CVS и обратно. Объркване съществува в медицинската литература поради липсата на разпознаване на хроничната употреба на марихуана като източник на повръщане. Например при две наскоро публикувани изследвания на възрастни пациенти със CVS, приблизително една трета от пациентите съобщават за ежедневна употреба на марихуана. Въз основа на категоризацията на функционалните разстройства, разработена от Рим III, хроничната употреба на марихуана (CHS) се признава като механизъм за гадене и повръщане, различен от CVS. Въпреки че и двете условия имат удивително сходство, има няколко съществени разлики. Например, пациентите с CVS обикновено имат психологически съпътстващи заболявания, включително депресия и тревожност. В допълнение, пациентите с CVS имат високо разпространение на мигренозно главоболие или фамилна анамнеза за мигрена. Освен това честотата на изпразване на стомаха при пациенти със CVS често се ускорява, а не се забавя.
Лечение
Лечението на синдрома на канабиноидната хиперемеза може да бъде разделено на терапия за хипереметичната фаза и предотвратяване на рецидив. Пациентите може да се нуждаят от хоспитализация по време на хипереметичната фаза, вследствие на коремна болка и силно гадене и повръщане. Поддържащата терапия, макар и не много ефективна, служи като основен елемент на лечението през тази фаза на синдрома. За успешно лечение на симптомите е необходима агресивна реанимация с интравенозни течности. Антиеметичната терапия може да се изпробва с 5-НТ3 рецепторни антагонисти, D2 рецепторни антагонисти, Н1 рецепторни антагонисти и неврокинин-1 рецепторни антагонисти. Доказано е обаче, че всички осигуряват минимално или никакво подобрение при повечето пациенти със СНS. Наркотиците също са били опитвани в няколко случая за облекчаване на асоциираната коремна болка. Опиоидите обаче трябва да се използват с повишено внимание, тъй като те имат потенциал да предизвикат повръщане. Находките от езофагогастродуоденоскопията при няколко пациенти със СНS разкриват различни степени на езофагит и гастрит. В резултат на това рутинно трябва да се прилага киселинна супресивна терапия с лекарства като инхибитори на протонната помпа.
Най-ефективното лечение по време на хипереметичната фаза на CHS е взимането на горещи душове от пациентите. Ефектите от това научено поведение са зависими от температурата, бързодействащи, но краткотрайни. Горещите душове подобряват симптомите на гадене и повръщане, коремна болка и намален апетит по време на хипереметичната фаза. Точният механизъм, чрез който горещото къпане води до бързо намаляване на симптомите на CHS, е неизвестен. Предполага се, че горещото къпане може да действа чрез коригиране на предизвиканото от канабис неравновесие на системата за терморегулация на хипоталамуса. Дармани предполага, че канабисът повишава основната телесна температура, като същевременно намалява температурата на кожата, като по този начин увеличава притока на кръв към кожата и разсейва излишната топлина от ядрото на тялото.
Хипереметичната фаза на CHS обикновено продължава само 24–48 часа, но рискът от рецидив е висок, ако пациентът се върне към употребата на канабис. Докладите от случаите демонстрират изчезване на симптомите на CHS при спиране на употребата на канабис за продължителни периоди. За съжаление при много от тези пациенти се наблюдава рецидив. Предполага се, че те увеличават или продължават употребата на канабис поради възприятието им, че това ще има благоприятен ефект върху гаденето. Следователно информирането на пациентите трябва да бъде с акцент върху парадоксалния характер на симптомите на CHS. Освен това някои автори съобщават за насочване на пациенти към програми за рехабилитация на наркомани в опит да повишат вероятността от дългосрочно спиране на канабиса. Проучванията показват ефективността на възможностите за амбулаторно лечение, като когнитивна поведенческа терапия и мотивационна терапия за преодоляване на зависимостта от марихуаната.
Недостатъци в познанията ни за CHS и области за бъдещи изследвания
Има няколко недостатъка в разбирането за CHS. Няма епидемиологични данни относно честотата и разпространението на CHS сред употребяващите системно марихуана. Синдромът вероятно е недостатъчно отчетен предвид скорошното му признаване. При голямото разпространение на употребата на марихуана в света, защо изглежда, че толкова малко пациенти развиват CHS? Някои индивиди могат да имат генетични полиморфизми в цитохром Р450 ензимите, отговорни за метаболизма на канабиноидите. Това може да доведе до прекомерни нива на промеметични канабиноиди или еметогенни метаболити. Такива генетични вариации тепърва трябва да бъдат изследвани при пациенти с диагноза CHS и представляват поле за бъдещи изследвания.
Понастоящем не е известен механизмът, чрез който канабисът предизвиква хиперемеза. Неотдавнашен преглед изследва множество потенциални обяснения по отношение на различни фармакокинетични и фармакодинамични фактори на канабиноидите. Растението канабис съдържа над четиристотин различни химикали, като шестдесет притежават канабиноидни структури. Проеметичните ефекти на два от тези канабиноиди, CBD и CBG, са обсъдени в този научен преглед и биха могли да играят роля в развитието на CHS. Необходими са допълнителни фармакологични изследвания относно проеметичните ефекти на допълнителни канабиноиди и техните метаболити. Друго предложено обяснение е, че при податливи индивиди проеметичният ефект на канабиса върху червата (напр. забавено изпразване на стомаха) заменя антиеметичните свойства на CHS. Тази хипотеза се подкрепя от демонстрацията на забавено изпразване на стомаха при сцинтиграфия на стомашно изпразване в някои случаи. Необходими са допълнителни изследвания на стомашно-чревната физиология при тези пациенти както по време на острите пристъпи на хиперемезиса, така и между епизодите.
Липсата на дългосрочни последващи действия също е основен недостатък в познанията ни за CHS. По-голямата част от съобщените случаи, които са осигурили проследяване, включват период по-малък от една година. По-добро разбиране на естествения ход на синдрома и спирането на марихуаната може да бъде постигнато с по-дълъг период на проследяване. Необходими са бъдещи проучвания, проследяващи надлъжно пациенти за продължителни периоди от време.
Заключение
Синдромът на канабиноиден хиперемезис е нещо ново и все още не е признат като клинично състояние. Въпреки че разпространението му е неизвестно, многобройни публикации предварително установяват неговите уникални клинични характеристики. CHS трябва да се разглежда като правдоподобна диагноза при пациенти с повтарящо се нелечимо повръщане и силна анамнеза при злоупотреба с канабис. Въпреки добре установените антиеметични свойства на марихуаната, има все повече доказателства за нейните парадоксални ефекти върху стомашно-чревния тракт и централната нервна система. Необходими са допълнителни продължителни наблюдения за определяне на разпространението на това заболяване и на другите му епидемиологични характеристики, естествена история и патофизиология. Нужно е допълнително лечение, но преустановяване на злоупотребата с канабис е от първостепенно значение!
Източник:
Превод: Венета Николчова
Редакция: Вилиана-Мария Николова
Консултант: Д-р Цветелина Петкова – директор, ПИЦ по ПН-София